كانت النشأة الأولى لوزارة الخارجية في عهد محمد علي باشا ضمن " ديوان التجارة والأمور الأفرنكية " وكانت مهامها تنحصر في النظر في المسائل المرتبطة بمعاملة الأجانب وأمور التجارة. وصارت وزارة مستقلة في تشكيل مجلس النظار في عام 1879، حيث تولاها رئيس النظار نفسه نوبار باشا. وبعدما أعلنت الحماية البريطانية على مصر في أعوام 1914 – 1918 وهي سنوات الحرب العالمية الأولى، تم إلغاء وزارة الخارجية باعتبارها أحد أهم مظاهر السيادة والاستقلال المصرية، وتم تحويل اختصاصات ومهام الوزارة إلى المندوب السامي البريطاني. وفي 15 مارس عام 1922 صدر إعلان استقلال مصر، وتم إعادة عمل وزارة الخارجية بعد أن توقف لمدة سبع سنوات، حيث أصبح هذا اليوم هو التاريخ الرسمي للاحتفال بيوم الدبلوماسية المصرية.
كان أول مقر للوزارة في باب اللوق في قصر البستان المملوك للملك فؤاد. وصدر أول مرسوم للنظام القنصلي عام 1925، وكذا صدر المرسوم الخاص بنظام الوظائف الدبلوماسية. ورغم موافقة سلطات الاحتلال على إنشاء الوزارة، إلا أن التمثيل الدبلوماسي اقتصر على مستوى وزير مفوض واتخذ الأمر في غالبه طابعاً صورياً، لذلك لم تنضم مصر إلى عصبة الأمم إلا في عام 1937 بعد توقيع معاهدة 1936 مع بريطانيا، ومن ثم انطلقت الدبلوماسية المصرية للتعامل مع دول العالم.
بعد ثورة يوليو 1952 تولى د. محمود فوزي وزارة الخارجية، فأعاد هيكلتها لتكون إحدى أهم مدارس الدبلوماسية، والتي تخرج فيها أسماء وشخصيات مرموقة، وبرهنت الدبلوماسية المصرية على أنها خط الدفاع الأول عن مصالح مصر في الخارج.